华北制药:小菌株撑起大工业
中国青年网石家庄12月24日电 在零下八十度超低温冰箱和零下一百九十六度液氮保藏设备中,保存着华北制药多种珍贵药用微生物菌种资源。菌种库中保藏有具备现代工业发酵生产价值菌种3千多株,可用于微生物来源新药筛选的菌种6万多株,如此庞大的菌种资源在国内外首屈一指。追溯到上世纪五六十年代华北制药厂创建和发展的历史中,这些菌株是开启中国抗生素工业化新时代的功勋。
工业底蕴:几代人六十年积淀
追根溯源菌种库建于上世纪五十年代,库里第一批菌种为苏联、美国菌种,发酵单位极低,华药人陶静之对菌种进行了改造育种,1958年底诞生了高产菌株XP-58-01。与此同时,华药人章名春等在新菌种的保藏技术上不断探索创新,为菌种保藏积累了经验。多位科学家在华药几十年发展中不断付出,建立起育种技术体系和菌种保藏技术体系。
青霉素发酵菌种青杂3-25-103、链霉素XS-5902、土霉素77-1-6、洁霉素78-5-11……在菌种库泛黄的登记本上清晰地记录着这些菌种,它们在六七十年代抗生物工业生产上谱写了光辉历史。
1970年,华药为了寻找新抗生素,成立新抗组。时任抗生素研究所工程师李承祯回忆说:成立之初,华药在中国科学院微生物研究所的指导下,将从正定县城墙中发现的H-1482菌株鉴定为天兰淡红放线菌,确定为柔红霉素产生菌。
最终,华药率先走出探索菌种筛选的新路子,先后创新研发成功了争光霉素、庐山霉素、去甲万古霉素、头孢菌素C、两性霉素B等国内空白的新药物,菌种库菌种资源也积淀越来越深厚。
一代代华药人在菌种选育和保藏工作中前仆后继,菌种库积累到现在共有60000多株菌种。这些菌种为抗生素工业化生产和企业发展立下汗马功劳,其中去甲万古霉素、两性霉素B、维生素B12等仍在华药量化生产。
跋山涉水:寻觅未知菌种
每一株新菌种的发现,是土壤样本采集者身体力行的结果。从上世纪七十年代开始,华药最先致力于考察土壤结构与菌株的关系。在农业、地质部门的协助下,华药获得石家庄周围土壤结构的详细资料,掌握了从不同类型的土壤中鉴别菌株的规律,先后获得了光神霉素、抗肉瘤素等有价值药物产生菌,庐山霉素等。
上山下乡是常态,为寻找生物多样性丰富的地方,华药路新华团队不同生态环境的地方都要去。每次‘挖菌行程’设计尽量详细,由于目的地为生物多样性好的自然保护区,行程基本在人口稀疏的区域,食物、住宿安排在就近的村民家中,很辛苦。一直以来,团队踏遍了四川、广西等地,深入人迹罕至的山林,徒步上千公里,每次挖菌都要采集300多份土壤样品、300多份植物组织样品,每日总重量可达20公斤,菌种离开原生环境久了就会衰减、死亡,必须将它们迅速寄回处理。
不起眼的土壤可能埋藏着宝贝,新药筛选评价技术中心会对采回来的样本进行菌种分离,提取活性物质,然后再进行药效和安全性评价、临床试验等一系列程序,才有可能发现一种新药物。
摸索研究:新工艺、新药诞生地
菌种库资源的潜力是巨大的,华北制药以菌种库为根据地成立微生物药物研发技术平台和新药筛选技术评价平台,致力于选育工业微生物高产菌种和发现新药。
“我们具备以摇瓶筛选和微量化培养为主的大规模筛选技术体系,针对菌种特性设计筛选模型,可以在较短时间内大幅度提高菌种的生产性能。”任风芝介绍道,“同时,将选育出的菌种进行微生物发酵过程控制、工艺优化,从而缩短工艺开发的周期,提高工艺的准确性、一致性和精确性。”这也使得华药集团具备现代工业发酵生产价值的菌种涵盖免疫抑制剂类、多肽抗耐药类、维生素类、β-内酰胺类、氨基糖苷类等。
目前,新药筛选技术评价平台已发现180多个在抗肿瘤、免疫抑制、代谢性疾病等重大疾病领域具有靶向活性的化合物,成功筛选到了那他霉素、咪唑立宾、霉酚酸、夫西地酸、非达霉素、美伐他汀转化菌等十多种菌种,已全部用于工业化生产和新产品开发,多个品种实现了国内首仿,填补了国内空白。
六十年以来,一代代华药人秉承“忠诚担当,追求卓越”的华药精神,矢志不渝地钻研与执着,构筑起数量庞大的菌种库。菌种选育、菌种保藏、工艺研究、新药筛选……每种技术的精髓在传承中形成体系,不断交互影响、融会贯通、发扬光大,交汇成当下微生物创新药物的研究体系,为国家医药科技进步和企业发展起到巨大作用。(任富亮)

